Tekrarlayan Gebelik Kayıpları

Önemli noktalar:

Anamnez: Ailede veya o kişide tromboz öyküsü, otoimmün hastalık, klinik olarak aşikar diabet veya tiroid hastalığı sorgulanmalıdır

Tetkikler:

• Antifosfolipid antikorlar
• Uterin anomali araştırması
• Parental karyotip

Antifosfolipid sendromu: Profilaktik Aspirin+Heparin (son çalışmalara göre Heparinin tromboz öyküsü olmayanlarda yararı tartışmalıdır

İdyopatik TGK: Antikoagulan tedavi önerilmemelidir. Yakın takip, psikolojik destek ve erken gebelikten itibaren sık yapılan ultrasonografinin prognozu düzelttiği iddia edilmektedir.

Uterin anomaliler: Randomize çalışma olmamasına rağmen, TGK olanlarda septum veya subseptus histeroskopik olarak düzeltilmelidir. Bicornis veya unicornis operasyonlarının riski fazla olduğundan önerilmemektedir.

Dengeli translokasyon: Çiftlerden bir veya ikisinde dengeli translokasyon varsa IVF-PGD bazı araştırmacılar tarafından önerilmektedir. Ancak pahalı ve spontan konsepsiyona göre canlı doğum oranlarında iyileşme sağlamadığı gösterilmiştir.

Gebelik ürününün karyotip analizi: Emosyonel yarar sağlar, prognoza ilişkin bilgi verir; klinik yönetimle ilgili yararı tartışmalıdır.

Çiftler hiçbir girişim yapılmasa bile prognozun iyi olacağı konusunda bilgilendirilmelidir. Sonraki gebelik çiftlerin 2/3’sinde canlı doğumla sonuçlanacaktır.

Fertil kadınların yaklaşık %1’inde görülen, üç veya daha fazla gebelik kaybına ‘tekrarlayan gebelik kaybı’ (TGK) denilmektedir. Tekrarlayan ‘erken’ gebelik kaybı ise 12 haftadan önceki düşükleri kapsamaktadır. Günümüzde pek çok merkezde iki gebelik kaybından sonra tetkiklere başlanması önerilmektedir. İki gebelik kaybının dahil edilmesiyle tekrarlayan gebelik kaybı sıklığı biraz daha artmaktadır. Anne yaşının 18’den küçük veya 35’den büyük olması, önceki gebelik kayıplarının sayısı ve artmış parite ile abortus riski artmaktadır. 35 yaş üstünde oosit yaşlanmasına bağlı olarak anöploidi oranının artışından dolayı gebelik kaybı riskinde keskin bir artış ortaya çıkmaktadır.

Geniş araştırmalara rağmen olguların yaklaşık yarısında açıklayıcı bir neden bulunamamaktadır. Düşük nedeni bilinmeyen bu grupta yapılan tedavilerin çoğu ampirik ve etkinliği kanıtlanmamıştır.

Erken gebelik kaybı etyolojisi ile ilgili olarak bilinenler parental ve fetal kromozom anomalileri, yapısal uterine anomaliler, antifosfolipid sendromu (APS), bazı trombofililer, otoimmün hastalıklar, polikistik over sendromu, diabetes mellitus ve tiroid bozuklukları gibi bazı endokrinopatilerdir. TGK olan bir çiftin değerlendirmesi, gebelik kaybı ile ilişkili faktörleri bulmak, sonraki gebelikle ilgili prognostik faktörleri ortaya koymak ve canlı doğum oranını arttırmak için etkinliği kanıtlanmış tedavileri uygulamaktır.

Yapısal Genetik Faktörler

Kromozom bozuklukları, erken dönem gebelik kayıplarının en sık rastlanan nedenidir. Erken gebelik kayıplarında sıklığı %70’e kadar çıkarken, 13-20 hafta arasındaki gebelik kayıplarında %20 civarındadır. En sık rastlanan problemler trisomi, poliploidi veya monosomidir. Abortus materyalinin karyotip analizinin anormal bulunması önemli bir prognostik faktördür ve %75’den fazla bir olasılıkla sonraki gebelik normal olacaktır.
Tekrarlayan gebelik kayıplarının yaklaşık %2’sinde parental kromozom anomaliler bulunmaktadır. En yaygın bozukluk resiprokal veya dengeli translokasyondur. Bir anormallik bulunduğunda çift, klinik genetik uzmanına yönlendirilmeli, danışma ve prenatal tanı açısından görüş alınmalıdır. Büyük vaka serilerinde dengeli translokasyona sahip TGK olgularında, dengesiz translokasyonlu yenidoğan riski %12’den az olarak bildirilmiştir. Dengeli translokasyona sahip TGK olgularında sonraki gebelikte canlı doğum oranı %70’den fazladır.

TGK ve dengeli translokasyon olanlarda preimplantasyon genetik tanı (PGT) ve yardımcı üreme teknikleri (YÜT) ile canlı doğum oranlarının artması beklenir. Ancak pratikte PGT-YÜT’ün bazı dezavantajları görülmektedir. Dört hücre veya sekiz hücreli embryoların tüm hücreleri genetik olarak aynı değildir ve PGT gebelik karyotipini tam doğru olarak tahmin etmeyebilir. PGT-YÜT’de gebelik ve canlı doğum oranı, natürel konsepsiyondan daha düşüktür. Natürel konsepsiyonda normal oositin ve sonrasında normal gebeliğin seçilme şansı daha yüksektir ve anormal gebeliğin düşükle sonlanmasına izin verecektir. PGT-YÜT’de doğal seçimin önlenmesi, çok sayıda anormal embryonun gelişimine neden olacaktır. Ancak gözlemsel çalışmalara göre, YÜT gerektiğinde PGT uygulanması daha az embryo transferine rağmen, daha kısa sürede başarılı gebelik oluşumu ve daha iyi gebelik oranları sağlamaktadır.

İn vitro fertilizasyon ve preimplantasyon genetik tanı uygulanabilecek tedavilerin prognozu düzelttiği gösterilememiştir. Bu nedenle parental karyotip araştırılması tartışmalıdır
Gebelik ürününün karyotip analizi, gereksiz araştırma ve tedavilerden kaçınmak için önerilebilir. Anöploidi bulunması, (tekrarlama riski düşük olduğundan) sonraki gebeliğin prognozunun büyük olasılıkla iyi olacağını gösterir. Hücre kültürü başarısızlığından dolayı karyotip yapılamıyorsa, komperatif genomik hibridizasyon düşünülebilir. Kompakt genomik hibridizasyon dengeli translokasyonu belirleyemez.

Anatomik Faktörler

Arkuat ve septat uterus gibi uterin anomalilere TGK olan kadınlarda %10-25 oranında rastlanırken kontrollerde oran %5’dir. TGK olan kadınlarda uterin kavitenin değerlendirilmesi gereklidir. Septat uterusta vasküler yetersizliğin gebelik kaybının nedeni olduğu düşünülmektedir.

Uterus anomalilerinin tanısındaki teknik ve kriterlerin farklılığından dolayı doğrudan nedene dayalı bir ilişkiyi göstermek zordur. Histeroskopik cerrahideki gelişmelerden dolayı bu anomaliler, laparoskopiye gerek olmaksızın rezektoskop ile kolaylıkla düzeltilebilmektedir. Gözlemsel çalışmalar histeroskopik metroplastinin gebelik prognozunu düzelttiğini göstermektedir. Myom veya intrauterin adezyonlar gibi edinsel uterin bozukluklar da TGK ile ilişkilidir. Myomların büyüklük ve yerleşimi gebelik oranlarını etkilemektedir. İntrauterin adezyonların düzeltilmesi önemli olmakla birlikte, tedavi sonrası tekrar adezyon oluşumu sıktır.

İnfeksiyonlar

Herhangi bir bakteriyel veya viral infeksiyonun uterusa yayılarak sporadik abortusa neden olabilir, ancak TGK nedeni olabilecek bir infeksiyon yoktur. TGK değerlendirilmesinde Chlamydia, Mycoplasma ve diğer infeksiyonların araştırılmasına gerek yoktur.

Protrombotik Faktörler

Son yıllarda yayınlanan bir metaanalizde faktör V Leiden mutasyonu, aktive protein C rezistansı, protrombin 20210A gen mutasyonu ve protein S eksikliği gibi konjenital veya edinsel bazı trombofililerin tekrarlayan gebelik kayıpları ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Buna rağmen pozitif testlerin prognoza etkisi halen tartışmalıdır. Tam bir trombofili taraması, normal obstetrik anamnezi olan kadınlarda bile %20 anormal sonuç vermektedir. Bu nedenle erken TGK olan tüm kadınlarda gerekli olup olmadığı tartışmalıdır. Plasental enfarktüsler veya vasküler trombozu önlemek için düşük molekül ağırlıklı heparinle birlikte veya tek başına düşük doz Aspirin tedavisi ile tromboprofilaksi yapılmaktadır. Başlangıçtaki küçük çalışmalarda tromboprofilaksinin canlı doğum oranlarını düzelterek yararlı etki yapabileceği gösterilmiştir. Ancak son zamanlarda daha büyük, iyi kaliteli randomize kontrollü çalışmalarda canlı doğum oranlarında iyileşme gösterilememiştir. Düşük doz Aspirin, düşük doz Aspirin+düşük molekül ağırlıklı Heparin ile plaseboyu karşılaştıran çalışmalarda canlı doğum oranları açısından fark gösterilememiştir. Yine yeni bir randomize kontrollü çalışmada düşük doz Aspirin ile düşük doz Aspirin+Heparin karşılaştırıldığında her iki grupta canlı doğum oranları benzer bulunmuştur. İdiyopatik veya trombofili ile ilişkili gebelik kayıplarında gebelik prognozunu iyileştirmek için Aspirin veya Heparin tedavisini destekleyen kanıt yoktur. Bununla birlikte homozigot FVL mutasyonu gibi tromboemboli riski yüksek olan olgularda antikoagülan tedavi düşünülebilir.

Endokrinolojik Faktörler

Gebelik kayıplarının yaklaşık %10’u endokrinolojik faktörlerle ilişkilidir. Uterusta implantasyon öncesi hazırlıklar olur ve bazı endokrinolojik değişiklikler TGK’ya neden olabilir.

Polikistik Over Sendromu

Muhtemelen hiperandrojenizm, obezite ve insülin direnci mekanizmaları ile TGK ve PCOS arasında ilişki vardır. Obez PCOS’lu kadınlarda kilo verme basit, ucuz, zahmetsiz ve başlangıçta önerilmesi gereken yöntemdir. Küçük çalışmalarda metforminin özellikle anormal glukoz tolerans testi olanlarda gebelik kaybı oranlarını azalttığı bildirilmiştir. Ancak randomize kontrollü çalışmalarda infertil kadınlarda klomifenin gebelik oluşturmada metformine göre daha başarılı olduğu, düşük oranlarında ise CC ve metformin arasında bir fark olmadığı bildirilmiştir.

Hiperprolaktinemi

Yüksek prolaktin düzeyleri, progesteron sekresyonunu inhibe eder ve endometrial defektlere yol açabilir. Bununla birlikte hiperprolaktineminin TGK’larındaki rolü çok açık değildir. Son bir çalışmada hiperprolaktinemi ile TGK arasında bir ilişki olmadığı, sadece küçük randomize kontrollü çalışmalarda bromokriptin ile tedavi edilen hiperprolaktinemilerde daha iyi gebelik başarı oranları bildirilmiştir. Bu nedenle başarılı bir gebelik için normal prolaktin düzeyleri önemlidir.

Tiroid ve glukoz metabolizma bozuklukları

Son çalışmalarda TSH düzeylerinin gebelik kayıpları ile ilişkisi üzerinde durulmakta ve TSH’nın 2.5 üzerinde olduğu olgularda gebelik kaybı oranlarının arttığı bildirilmektedir. TSH’nın yüksek olduğu olgularda tiroid fonksiyonları ve antitiroid antikorlar araştırılmalıdır. Kolay tedavi edilebilir patolojiler olduğundan, tedavi sonuçları da gebelik prognozunu düzelttiğinden dolayı TGK tetkikleri arasına TSH da dahil edilmelidir.

Luteal Faz Defekti

Luteal faz defektinin endometrial defektlere neden olabileceği çok açık değildir. Corpus luteumun azalmış progesteron üretimi, anormal luteinizan hormon sekresyonu veya mevcut progesterona endometriumun kötü yanıtı bundan sorumlu olabilir. Tanı, farklı sikluslarda 2 kez zamanlı endometrial biopsi gerektirir. Klomifen sitrat, gonadotropin veya hCG injeksiyonlarının etkinliği randomize kontrollü çalışmalarda gösterilememiştir. Küçük bir RKÇ’da hCG injeksiyonunun yararı gösterilememiş, ancak subgrup analizinde oligomenoresi olan kadınlarda canlı doğum oranını arttırdığı gösterilmiştir.
Normal progesteron için kritik bir değer olmaması, bir kişiden diğerine değişiklik göstermesi ve endometrial fonksiyonun diğer belirteçleri ile progesteron ölçümlerinin paralellik göstermemesi nedeni ile tarama problemlidir. Bu nedenle tanı için zamanlı endometrial biopsi veya progesteron düzeyinin ölçümü önerilmez.

İmmünolojik Faktörler

Annenin babaya karşı immün yanıtı için HLA tiplemesi veya lökosit popülasyonunun belirlenmesi gibi immünolojik testler bazı klinisyenler tarafından önerilmektedir. Bu görüş gebelik ürününün semiallojenik graft olarak maternal immünolojik reddinin TGK nedeni olduğu hipotezine dayanmaktadır. Ancak çoğu araştırma bu testleri desteklememektedir. İnsanlarda TGK’nın alloimmün nedeni konusunda veriler çelişkilidir. Alloimmünizasyon taraması ve buna bağlı tedavinin klinik prognozu iyileştireceğine ilişkin kanıt yoktur.

İmmünolojik mekanizmaların gebeliğin başarılmasında rolleri vardır. Bunlar otoimmünite, inflamasyon ve çeşitli immün hücreler ve sitokinler arasındaki ilişkiyi kapsar. Antifosfolipid sendrom hariç, immünolojik nedenlerin TGK ile ilişkileri çok zayıftır.

Antifosfolipid sendromu (APS)

Obstetrik popülasyonda %2-5 olan antifosfolipid antikor titresi TGK olan kadınlarda %5-15 arasındadır. İnfeksiyon sonrası geçici pozitiflik olabildiğinden, antifosfolipid sendromu tanısı koyabilmek için testler en erken 12 hafta sonra tekrarlanmalıdır. Vaka kontrollü çalışmalarda TGK ile FVL mutasyonu ve protrombin 20210A mutasyonu gibi trombofililer arasında orta derecede bir ilişki olduğu gösterilmiştir. Ancak 20. haftadan sonraki fetal ölümlerle ilişki, erken gebelik kayıplarından daha güçlüdür. Çoğu çalışmada sporadik gebelik kayıpları ile trombofililer arasında ilişki gösterilememiştir. Genel popülasyonda trombofililer çok yaygındır ve trombofilili kadınların çoğu normal gebelik geçirmektedir.

Antitiroid antikorlar

Antitiroid antikor varlığı, yüksek gebelik kaybı ile ilişkilidir. Altta yatan nedenler otoimmün mekanizmalar veya hafif tiroid yetersizliği olabilir. TGK ve antitiroid antikoru pozitif, fakat tiroid fonksiyonu normal olan kadınların düşük doz levotiroksin tedavisinden yarar görebileceği gösterilmiştir. Ancak bu bulguyu doğrulayacak daha büyük çalışmalara gereksinim vardır.

Maternal Killer Hücreler

Diğer bir immünolojik faktör ise periferik kan veya endometriumdaki natürel killer (NK) hücrelerdir. Hem periferik, hem de uterin NK hücreler TGK ile ilişkilidir. Uterin NK hücreler ise implantasyon ve erken gebelik döneminde uterustaki en yaygın lökosit popülasyonudur. NK hücrelerin trofoblast invazyonuve anjiogenezi düzenledikleri düşünülmektedir. Bununla birlikte NK hücrelerin TGK’daki kesin rol ve fonksiyonları tartışmalıdır. Devam eden bir RKÇ’da TGK ve artmış NK hücreleri olan kadınlarda steroidlerin yararı araştırılmıştır. Daha fazla kanıt bulunana kadar NK hücre testlerine dayanarak immünosupressif tedavi, deneysel çalışmalar dışında kullanılmamalıdır.

Embryonun implantasyonu ve başarılı bir gebelik için reseptif bir endometriuma gereksinim vardır. Endometrial sitokinlerin fonksiyon ve etkileşimleri TGK ile ilişkili olabilir. Deneysel çalışmalarda Th2 sitokinlerin gebelik için gerekli, aksine Th1 sitokinlerinin ise implantasyonu bozucu etkilerinin olduğu gösterilmiştir. İnsanlardaki çalışmalar da düşük olduktan sonra Th1_Th2 dönüşümünün olmadığını göstermiştir. Gebelik kaybı olmadan periferik sitokinler incelenecek olursa Th1-Th2 dönüşümünün olmaması, gebelik kaybını tahmine yaramamaktadır. İnsanlarda destekleyici bulguların yokluğuna rağmen, granülosit koloni stimüle edici faktör (G-CSF) gibi deneysel immünregülatör tedaviler uygulanmaktadır. Ancak bu tür deneysel tedaviler sadece araştırma amacı ile kullanılmalıdır.

İdyopatik TGK

İdyopatik TGK olan büyük grupta kanıta dayalı tedavi yoktur ve destekleyici tedavi önerilmektedir.
Şefkatli yaklaşım
TGK olan kadınlar gergin ve tekrar gebelik kaybı yaşayacakları konusunda endişe içindedir. Mekanizmaları bilinmemesine rağmen bu kadınların % 75’i sonraki gebeliklerinde psikolojik destek, düzenli-sık kontroller ve şefkatli yaklaşım ile %75 canlı doğum yapacaklardır. Herhangi bir medikal veya cerrahi tedavi yapılmaksızın bu iyi prognoz nedeni ile tüm TGK olan kadınlarda şefkatli yaklaşım standart bakım olarak sunulmalıdır.

Aspirin
Aspirinin ampirik kullanımı yaygındır. Ancak sistematik bir derleme Aspirinin TGK olan kadınlarda canlı doğum oranlarında bir düzelme sağlamadığını göstermiştir. Bu tür bir tedavinin kanıtı yoktur.

Heparin
Heparin kullanımı gebelik kaybına neden olan plasental yataktaki inflamasyon veya tromboz olasılığına dayanır. Maalesef 5 çalışmanın metaanalizinde, trombofili varlığında bile heparin kullanımının canlı doğum oranlarını arttırdığına ilişkin yeterli kanıt bulunamamıştır. Son iki RKÇ’da da düşük molekül ağırlıklı heparinin bu kadınlarda tedavi edici etksinin olmadığı gösterilmiştir.

Progesteron
Progesteron implantasyon için uygun bir ortam oluşturur. Progesteron yokluğunda endometrial defektler ve gebelik kaybı oluşur. Sistematik derlemeler progesteron tedavisinin düşük riskini azaltmadığını göstermiştir. Ancak subgrup analizleri bazı hastalarda progesteron tedavisinin gebelik kaybı oranlarında azalmaya neden olabileceğini göstermiştir. Progesteron tedavisinin gebelik kaybını önlemede yararlı etkisi olup olmadığını göstermek için büyük ölçekli, yüksek kaliteli RKÇ’lara gereksinim vardır.

İmmünoterapi
İmmünoterapi gebelik kaybının implante olan ebryoya anormal maternal immün yanıtla ilişkili olduğu teorisine dayanır. Paternal hücre ile immünizasyon,donör hücre immünizasyonu, trofoblast membran infüzyonu ve IVIG gibi çeşitli immünoterapileri kapsayan 20 çalışmanın derlemesinde bu tedavilerin canlı doğum açısından plaseboya üstünlüğü gösterilememiştir. Ancak özel olarak taranmış veya seçilmiş, immünolojik problemi olan bir grup hastada immünoterapinin potansiyel bir yararı olabilir. Daha fazla kanıt bulunana kadar klinik araştırmalar dışında immünoterapi yapılmamalıdır.

Daha fazla kanıt bulununcaya kadar TGK olan kadınlarda ampirik tedaviler başlanmamalıdır. Danışmanlık verilmeli, sonraki gebelikte prognozun iyi olduğu söylenmeli ve destekleyici tedavi yapılmalıdır.

YÖNETİM-TEDAVİ

TGK olan kadınlarda prognoz, herhangi bir girişim yapılmasa bile genellikle iyidir. İdyopatik TGK olan bir grup kadında yapılan çalışmada ortalama 4.2 gebelik kaybı sonrası plasebo grubunda canlı doğum oranı %65 bulunmuştur. Diğer çalışmalarda erken gebelikten başlayarak ilk trimester boyunca sık prenatal vizitler ve ultrasonografide gebeliğin görülmesi ile daha iyi prognoza ulaşılabileceği bildirilmiştir.

Antikoagulan Tedavi

TGK ve pozitif antifosfolipid antikor testi olan kadınlarda profilaktik doz heparin (5000 IU SC) ve düşük doz Aspirin’in tek başına Aspirin’e göre canlı doğum oranlarını iyileştirdiği gösterilmiştir. Bu strateji antifosfolipid sendromuna bağlı TGK’da standart tedavi haline gelmiştir. Ancak yeni iki randomize kontrollü çalışmada antifosfolipid sendromlu kadınlarda heparin+Aspirin kullanımının, tek başına Aspirin’e üstünlüğü gösterilememiştir (3,4). Kalıtsal trombofili ve TGK veya fetal ölümde Aspirin ile birlikte veya tek başına heparin trommboprofilaksisin bazı çalışmalarda canlı doğum oranlarını iyileştirdiği gösterilmiş, ancak bu diğer çalışmalarda doğrulanmamıştır. Bu tedavinin TGK önlemedeki rolü halen tartışmalıdır. Antifosfolipid sendromlu veya herediter trombofilili tromboz anamnezi olan kadınlarda uygun doz anfraksiyone veya düşük molekül ağırlıklı heparin kullanılmalıdır.
Açıklanamayan TGK olan kadınlarda sıklıkla ampirik olarak düşük doz Aspirin, profilaktik düşük molekül ağırlıklı heparin veya her ikisi birlikte uygulanmaktadır. Bununla birlikte, son 2 randomize kontrollü çalışmada açıklanamayan TGK olan kadınlarda tek başına düşük doz Aspirin veya Aspirin+düşük molekül ağırlıklı heparinin canlı doğum oranlarını arttırmadığı gösterilmiştir (5,6). Bu nedenle klinik araştırmalar dışında bu tedavi önerilmemektedir.

Uterin anomalilerin tedavisi:
Çoğu uzman TGK olan uterin septumlu kadınlarda histeroskopik rezeksiyon önermektedir. Bu öneri retrospektif ve kontrol grubu olmayan gözlemsel çalışmalara ve vaka serilerine dayanmaktadır. Bu konuda düzenlenmiş randomize kontrollü çalışma yoktur. Normal gebeliği olan kadınlarda da septuma rastlanmaktadır. Ancak kolay uygulanması, komplikasyon riskinin düşük olması nedeni ile TGK olan kadınlarda septum rezeksiyonu önerilmektedir. Bikornuat veya unikornuat uterusu olan çoğu kadında obstetrik prognoz iyi olduğundan ve bu anomalilerin onarımı daha invaziv, komplikasyon riski yüksek olduğundan bu anomalilerin onarılması önerilmemektedir.

Genetik Anomalilerin Yönetimi
Prognoz anomalinin ne olduğuna dayanmasına rağmen, dengeli translokasyonda prognoz genellikle daha iyidir. Bu durumda hiçbir şey yapılmasa dahi canlı doğum oranı %70’e kadar çıkabilir.

Translokasyon trisomili bir bebeğin canlı doğum olasılığı %1’den azdır. Bu tür bir riskten kaçınmak için IVF ve preimplantasyon genetik tanı önerilebilir. Bununla birlikte karyotip olarak normal veya dengeli bir yenidoğan olasılığı çok yüksek olduğundan, böyle bir girişimin gerekliliği sorgulanabilir.
İleri yaş nedeni ile abortus riski yüksek olan çiftlerde IVF uygulamasında, PGT’nın başarılı canlı doğum oranını arttırmadığı gösterilmiştir. Bu bulgu kısmen, erken embryolardaki kromozomal mozaisizm ile açıklanabilir. Bu bulgu ve yararlı olmadığını gösteren veriler nedeni ile açıklanamayan TGK’da PGT önerilmemektedir. Polar body biopsisi ile ‘array kompansatuar genomik hibridizasyon’ blastomerde preimplantasyon genetik taramanın başarısını arttırabilir.

İmmünolojik Girişimler
TGK’da olası mekanizmalardan birinin alloimmünite olduğu düşünülmesine rağmen, paternal lökosit immünizasyon denemelerinin canlı doğum oranını arttırmadığı gösterilmiştir. Yedi çalışmanın metaanalizine dayanan Cochrane verilerine göre IV immünglobulin uygulamasının da canlı doğum oranlarına anlamlı yararı yoktur.

Tartışmalı Konular
Son çalışmalardaki aksi sonuçlara rağmen, antifosfolipid antikoru pozitif olan TGK’lı kadınlarda antikoagulan tedavi önerilmektedir. Kalıtsal trombofilili ve TGK olan kadınlarda tedavi yeterince araştırılmamıştır. Son çalışmalarda düşük molekül ağırlıklı heparin ve düşük doz Aspirin tedavisinin yararlı olduğu gösterilememiştir.
Karyotip testleri ile tanınamayan bazı genetik anormallikler sporadik veya tekrarlayan gebelik kayıpları ile ilişkili olabilir. TGK ile ilişkili olabilecek genetik bozukluklar skewed X kromozom inaktivasyonu, plasental mozaisizm, sperm DNA anormallikleri, komparatif genetik hibridizasyonla belirlenebilen küçük delesyon veya eklerdir.
Multipl intramural veya submüköz myomlar da abortus riskini arttırır. Myomektominin yararı kesin değildir ve sadece cerrahi sonrası daha iyi prognoz bildiren yayınlarla desteklenmektedir. Laparoskopi veya laparotomi ile myomları çıkarmak için yapılan aşırı cerrahiler sonraki gebeliklerde rüptür gibi zararlara neden olabilir ve sonraki gebelikteki abortus riskine etkisi kesin değildir.
Polikistik over sendromlu kadınlarda TGK riski artabilir. Bununla birlikte TGK olan ve ultrasonografide overleri polikistik görünen kadınlarda abortus riski, ultrasonografide overleri polikistik olmayan kadınlardan daha yüksek değildir. LH hipersekresyonu olan, polikistik over sendromlu ve TGK’lı kadınlarda GnRH agonisti ile LH’nın baskılanması başarılı gebelik oranını arttırmamaktadır. Bazı çalışmalarda benzer vücut kitle indeksi olan ve başarılı gebeliği olanlara göre TGK olanlarda daha fazla insülin direnci olduğu bildirilmiştir. TGK olanlarda metformin kullanımı ile ilgili yeterli veri olmamasına rağmen, PKO’li kadınlarda metformin kullanımının abortus riskini azalltığı gösterilememiştir.